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DOCK10 REGULA LA EXPRESIÓN DE CD23 Y PARTICIPA EN LA LINFOPOYESIS B EN TEJIDOS LINFOIDES SECUNDARIOS
Autores:
AZAHARA MARÍA GARCÍA SERNA
,
MARÍA JOSÉ ALCARAZ GARCÍA
, NATALIA RUIZ LAFUENTE,
SILVIA SEBASTIÁN RUIZ
,
CARLOS MANUEL MARTINEZ CACERES
,
MARÍA ROSA MOYA QUILES
,
ALFREDO MINGUELA PURAS
,
ANA MARÍA GARCÍA ALONSO
,
ELENA MARTÍN-OROZCO SANTIAGO
,
ANTONIO PARRADO GONZÁLEZ
,
Grupos de investigación:
[GI/IMIB/C006/2011] INMUNOLOGÍA E INMUNOTOLERANCIA EN TRASPLANTES Y ENFERMEDADES DE BASE INMUNOLÓGICA
[GI/IMIB/C020/2011] Investigación en Pediatría
[GI/IMIB/C005/2011] Investigación en Epidemiología y Salud Pública
Comunicación:
Antecedentes:
Dock10 es una proteína intercambiadora de nucleótidos de guanina (GEF) para Cdc42 y Rac1, pertenecientes a las GTPasas Rho, a través de las cuales participa en la organización del citoesqueleto de actina. Dock10 se expresa principalmente en linfocitos de los órganos hematopoyéticos secundarios (sangre periférica, bazo, nódulos linfáticos). Las GTPasas Rho están involucradas, junto con sus GEF, en la linfopoyesis. Además, la IL-4 induce aún más la expresión de Dock10 en los linfocitos B, sugiriendo una implicación de Dock10 en las respuestas relacionadas con esta ruta (IgE, respuesta inmune a parásitos, alergias). El objetivo de este trabajo ha sido estudiar la función de Dock10 en el desarrollo hematopoyético. mediante un modelo in vivo de ratones KO para Dock10.
Métodos:
El estudio se realizó en un modelo de ratones C57BL/6N formado por un grupo de estirpe salvaje y otro grupo de ratones Dock10 KO, que presentan un alelo mutante que impide la expresión de la proteína Dock10. Se emplearon técnicas de citometría de flujo para estudiar las distintas poblaciones celulares en los órganos centrales de la hematopoyésis (médula ósea, timo) y periféricos (sangre, bazo), incluyendo los marcadores, CD3, CD4, CD8, CD11b, CD19, CD21, CD23, Ly-6G, NK1.1 y TER-119. Se realizó un estudio histológico de los bazos empleando el marcador PAX-5 para visualizar las áreas B, y CD3 para visualizar las áreas T (PALS). Para estudiar la motilidad de las células B de bazo se realizaron ensayos de migración empleando CXCL13 y CCL21 como estímulos quimiotácticos. Los perfiles de expresión génica de las células B se analizaron mediante microarrays y validación por PCR cuantitativa.
Resultados:
Los ratones KO para el gen Dock10 son viables, presentando una apariencia y duración de vida semejante al grupo control. Tras estudiar de forma comparativa las subpoblaciones celulares se observaron niveles más bajos de células CD19+ (células B) en bazo y sangre de los ratones KO. En los órganos centrales, timo y médula ósea, se observaron niveles semejantes en los dos grupos, sugiriendo que Dock10 afecta al desarrollo de los linfocitos B en los órganos linfoides secundarios. A nivel histológico, los bazos mostraron una estructura conservada sin diferencias remarcables. Las subpoblaciones B de bazo mostraron diferencias significativas con niveles disminuidos de células foliculares CD21+CD23+ y células de zona marginal CD21+CD23- en los ratones KO. Curiosamente, el marcador CD23 estaba sobreexpresado en las células B foliculares y de sangre periférica de los ratones KO. Los ensayos de migración con esplenocitos B mostraron respuestas quimiotácticas similares, y tampoco se observaron diferencias en los perfiles de expresión de genes de dichas células.
Conclusiones:
Dock10 es un GEF de las Rho GTPasas Cdc42 y Rac1 que participa en la hematopoyesis de los linfocitos B, sosteniendo un desarrollo con niveles normales de dichas células en los tejidos linfoides secundarios. El mecanismo mediante el cual Dock10 sostiene la linfopoyesis B podría estar en relación con un papel regulador negativo de la expresión del receptor de baja afinidad de IgE en la superficie de los linfocitos B foliculares (CD23). A través de este mecanismo, que podría ser posttranscripcional, Dock10 podría estar implicado en la regulación de las respuestas de IgE, con implicaciones en alergia y cáncer.
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