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EL COMPONENTE DE RNA DE LA TELOMERASA: UN VIEJO CONOCIDO RNA NO CODIFICANTE CON NUEVAS FUNCIONES EN MIEOLOPOYESIS
Autores:
JESÚS GARCÍA CASTILLO
,
DIANA GARCIA MORENO
,
FRANCISCA ALCARAZ PÉREZ
,
MANUEL BERNABE GARCIA
,
ELENA MARTÍNEZ BALSALOBRE
,
VICTORIANO MULERO MÉNDEZ
,
MARIA LUISA CAYUELA FUENTES
,
Grupos de investigación:
[GI/IMIB/C060/2011] Inmunidad, inflamación y cáncer
[GI/IMIB/C003/2011] Cirugía digestiva, endocrina y trasplante de órganos abdominales
Comunicación:
Antecedentes:
El componente de RNA de la Telomerasa (TR) es un RNA pequeño no codificante (lncRNA) cuya función es servir de molde para que el complejo telomerasa pueda mantener y alargar los secuencias terminales de los cromosomas o telómeros, Durante los últimos años han aparecido numerosas evidencias de que TR tiene una función no canónica más allá de la descrita en el mantenimiento telomérico. Recientemente, nuestro laboratorio ha mostrado que TR es capaz de regular la hematopoyésis en pez cebra, independientemente de los niveles de telomerasa y de la longitud telomérica, mediante el control de la expresión de genes maestros pro-mielopoyéticos, claves en la especificación de la identidad celular en precursores eritro-mieloides.
Métodos:
En este estudio se ha caracterizado el mecanismo molecular por el que TR regula la expresión de genes pro-mielopoyéticos. Se ha utilizado técnicas de biología molecular (técnicas de RNA recombiante, qPCR, RIP, RNA pulldown, ChIP y ChIRP), de biología celular (interferencia de RNA), así como experimentos in vivo en pez cebra (microinyección de morfolinos y RNAm en huevos y edición genómica mediante el sistema TALEN).
Resultados:
Resultados previos obtenidos en nuestro laboratorio mostraron que una disminución de los niveles de TR produce una caída en la expresión del factor de estimulación de colonias de granulocitos (gcsfb), una importante citoquina pro-mielopoyética. Mediante ensayos luciferasa en embriones de pez cebra hemos mostrado que TR es capaz de regular la actividad del promotor de este gen mediante secuencias consenso de unión de TR al genoma. Esta capacidad de regulación es independiente de los factores de transcripción Spi1 y Gata1, reguladores conocidos de la expresión de gcsfb. Así, evaluamos la capacidad de TR de interaccionar con la maquinaria de transcripción. Experimentos de inmunoprecipitación de RNA (RIP) y de RNA pulldown mostraron que TR interacciona con proteínas de la maquinaria transcripcional. Además, mediante experimentos de inmunoprecipitación de cromatina por purificación de RNA (ChIRP), mostramos TR se une in vivo al promotor de gcsfb a través de su secuencia consenso. Por otro lado la delección in vivo de dicha secuencia del promotor produce una neutropenia (descenso del número de neutrófilos) en larvas de pez cebra. Finalmente, comprobamos que el mecanismo descrito en pez cebra está conservado en humanos usando líneas celulares de precursores de monocitos y neutrófilos
Conclusiones:
En conjunto, los resultados de nuestro estudio muestran que TR es el lncRNA que controla la expresión de genes pro-mielopoyéticos, tanto en pez cebra como en humano. TR funcionaría como un típico factor de transcripción que es capaz de reconocer secuencias consenso en los promotores de genes diana y reclutar la maquinaria transcripcional a dichos promotores mediante una interacción física, permitiendo así una correcta expresión de dichos genes. Estos resultados son de una gran novedad e impacto, ya que convierten a TR en una nueva diana terapéutica en enfermedades hematopoyéticas.
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