FRANCISCA ALCARAZ PÉREZ, JESÚS GARCÍA CASTILLO, DIANA GARCIA MORENO, MANUEL BERNABE GARCIA, ELENA MARTÍNEZ BALSALOBRE, VICTORIANO MULERO MÉNDEZ, MARIA LUISA CAYUELA FUENTES,

• [GI/IMIB/C060/2011] Inmunidad, inflamación y cáncer
• [GI/IMIB/C003/2011] Cirugía digestiva, endocrina y trasplante de órganos abdominales

Recientemente ha sido descrito que la molécula de ARN de la telomerasa (TR) tiene una función extracurricular como reguladora de la mielopoyesis en el pez cebra a través del control fino del balance de los principales factores de transcripción mieloide y eritroide, spi1 y gata1, respectivamente (Alcaraz-Pérez et al. 2014). Según datos de nuestro laboratorio, esta función parece estar conservada en humanos. Mutaciones en esta molécula producen una enfermedad genética llamada disqueratosis congénita. Estas mutaciones están descritas y mapeadas en los diferentes dominios de TR.

En este estudio hemos reproducido en zfTR las variantes de hTR que contienen distintas mutaciones que están descritas en enfermedades hematológicas humanas como la disqueratosis congénita (DC), el síndrome mielodisplásico (MDS) y la anemia aplásica (AA) mediante mutagénesis dirigida por PCR y transcripción in vitro, y las hemos sobreexpresado en larvas de pez cebra en el estadio de desarrollo de 1 célula. También hemos diseñado y producido mediante clonación y transcripción in vitro moléculas derivadas de zfTR (aptámeros) para su uso como potenciales fármacos para el tratamiento de enfermedades hematológicas.

La sobreexpresión de zfTR en larvas de pez cebra incrementa el número de neutrófilos. Sólo la sobreexpresión de una de las variantes de zfTR fue incapaz de incrementar el número de neutrófilos, así como tampoco pudo rescatar la neutropenia inducida mediante la inhibición genética del zfTR endógeno en larvas de pez cebra. Los aptámeros derivados del dominio de zfTR implicado en la regulación de la mielopoyesis fueron capaces de producir un aumento del número de neutrófilos en larvas de pez cebra de igual manera que lo hacía la molécula de ARN completa.

El estudio de los distintos dominios de la molécula de zfTR nos ha permitido identificar aptámeros que pueden recuperar la neutropenia causada por la deficiencia de zfTR, indicando que este dominio y los aptámeros derivados de él son clave para el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades hematológicas y otras aplicaciones clínicas donde haya una neutropenia.