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MODULACIÓN EPIGENÉTICA DE CÉLULAS TUMORALES DE MAMA PARA LA SENSIBILIZACIÓN A LA RADIOTERAPIA
Autores:
JUAN CABEZAS HERRERA
,
JOSE NEPTUNO RODRIGUEZ LOPEZ
,
ANTONIO PIÑERO MADRONA
, LUIS SÁNCHEZ DEL CAMPO, REBECA GONZÁLEZ GUERRERO, MARÍA FERNANDA MONTENEGRO ARCE,
Grupos de investigación:
[GI/IMIB/C011/2011] Terapias moleculares y biomarcadores de tumores sólidos
Comunicación:
Antecedentes:
El cáncer, además de una enfermedad genética, puede también considerarse una enfermedad epigenética. Las modificaciones epigenéticas producen cambios en la expresión de los genes que participan activamente en la respuesta de las células al daño del ADN. Como los factores epigenéticos están regulados por múltiples elementos, las terapias dirigidas a componentes específicos de la maquinaria epigenética pueden no ser eficaces. A diferencia de éstas, las terapias dirigidas a la inhibición del ciclo de la metionina pueden inhibir indirectamente la metilación tanto de proteínas como del ADN afectando a una gran cantidad de genes y vías de señalización.
Métodos:
Se realizaron ensayos con células tumorales de mama en cultivo. Se emplearon células humanas (MCF7 y MDA-MB-231) y de ratón (4T1). Se ensayaron terapias hipometilantes (HMT) por combinación de dipiridamol y antifolatos sintéticos (3-O-(3,4,5-trimethbenzoyl)-(-)-catechin (TMCG) para bloquear el ciclo de la metionina y del ácido fólico. Los efectos de las terapias sobre células en cultivo se determinaron por medidas de proliferación celular, formación de mamosferas, apoptosis, ensayos de migración celular y análisis del ciclo celular
Resultados:
Hemos desarrollado una terapia adyuvante dirigida a la epigenética de la respuesta al daño del ADN en las células de cáncer de mama que consigue aumentar la apoptosis y reducir, in vivo, la metástasis a distancia. El diseño de una terapia combinada dirigida a desacoplar el metabolismo de la adenosina usando dipiridamol en presencia de un nuevo antifolato sintético, 3-O-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-(-)–catequina, bloquea eficiente y simultáneamente el ciclo del ácido fólico y de la metionina en células de cáncer de mama sensibilizándolas a la radioterapia. Esta combinación impide, entre otros, la movilización de 53BP1 y BRCA1 a las zonas de la cromatina que flanquean las roturas de doble cadena del ADN evitando así la reparación del daño del ADN en las células de cáncer de mama expuestas a la radiación ionizante. Además, esta estrategia terapéutica es eficiente para reducir la producción de células iniciadoras de tumores y para revertir la transición epitelio-mesénquima.
Conclusiones:
La terapia combinada que proponemos puede definirse como una estrategia global dirigida a la maquinaria epigenética de las células tumorales.
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