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EFECTOS DE LA QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN LA ANGIOGÉNESIS DEL CÁNCER DE MAMA
Autores:
GINES LUENGO GIL
,
ENRIQUE GONZALEZ BILLALABEITIA
, ASUNCIÓN CHAVES BENITO, ELENA GARCÍA MARTÍNEZ, ELISA GARCÍA GARRE,
VICENTE VICENTE GARCÍA
,
FRANCISCO DE ASIS AYALA DE LA PEÑA
,
Grupos de investigación:
[GI/IMIB/C001/2011] HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA MÉDICA CLÍNICO-EXPERIMENTAL
Comunicación:
Antecedentes:
Los efectos de la quimioterapia neoadyuvante sobre la angiogénesis del cáncer de mama no son bien conocidos, pero, dados los resultados limitados del tratamiento antiangiogénico, son potencialmente relevantes para mejorar la eficacia de los tratamientos. El contexto neoadyuvante es especialmente útil para esta evaluación dada la disponibilidad de muestras tisulares pre y post-quimioterapia. El objetivo de nuestro trabajo fue evaluar el perfil angiogénico del cáncer de mama y sus modificaciones con la quimioterapia convencional.
Métodos:
Se estudiaron muestras del diagnóstico (biopsia con aguja gruesa) y post-tratamiento (biopsia quirúrgica) de 108 pacientes consecutivas con cáncer de mama localmente avanzado tratadas con quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas y taxanos, seguida de cirugía, radioterapia y hormonoterapia. Se determinó, mediante inmunohistoquímica con CD34 (anticuerpo M7165 DAKO) y análisis de imagen (ImageJ), la densidad microvascular (MVD), el tamaño vascular (MVS) y la presencia de estructuras microvasculares glomeruloides (GMP). Se definió la respuesta angiogénica a la quimioterapia como cualquier descenso de la MVD. Tras extracción de mRNA de las muestras parafinadas con el kit RNeasy FFPE (QIAGEN), se analizó, mediante técnicas de qRT-PCR con sondas Taqman, la expresión de mediadores angiogénicos (VEGFA, THBS1, HIF1A, CTGF, PDGFA) en tejido tumoral. Se compararon las variables continuas con tests no paramétricos y las proporciones con el test de Chi cuadrado. La comparación pre- y post-quimioterapia de las variables de patrón vascular y expresión de biomarcadores se realizó mediante la prueba de rangos de Wilcoxon El análisis de supervivencia global y libre de enfermedad se realizó mediante curvas de Kaplan-Meier y modelos multivariantes de Cox.
Resultados:
La presencia de un tamaño vascular mayor se asoció al subtipo triple negativo y a estadios más avanzados de la neoplasia, además de correlacionarse con una mayor expresión de VEGFA (p=0,003). Un perfil vascular pre-tratamiento caracterizado por MVS elevada y presencia de GMP (p=0,048), así como por la expresión aumentada de VEGFA (p=0,009) se correlacionó con un mayor riesgo de recaída a distancia. En un 35,2% de las pacientes se observó respuesta angiogénica a la quimioterapia, que se asoció a la disminución del estadio tumoral post-tratamiento, pero no a la respuesta clínica o patológica ni al pronóstico. La presencia de respuesta angiogénica también se correlacionó significativamente con un aumento en la expresión de THBS1. El efecto global de la quimoterapia neoadyuvante fue, sin embargo, un aumento den la expresión de factores antiangiogénicos sin cambios significativos ni en VEGFA ni en el tamaño vascular.
Conclusiones:
El tamaño vascular elevado y la presencia de GMP definen un patrón angiogénico de alto riesgo en el cáncer de mama. La quimioterapia neoadyuvante convencional ejerce efectos antiangiogénicos caracterizados por un incremento en la expresión de algunos factores antiangiogénicos, pero no modifica la expresión de VEGFA u otros factores angiogénicos ni cambia el tamaño vascular. La respuesta angiogénica observada en un tercio de los pacientes no parece relevante desde el punto de vista clínico o pronóstico, por lo que son necesarios mejores biomarcadores de respuesta angiogénica que permitan entender mejor los efectos combinados de la quimioterapia y el tratamiento antiangiogénico en el contexto del tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama.
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