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ANTITROMBINA DUBLIN (P.VAL30GLU): UNA VARIANTE COMÚN CON MODERADO RIEGO TROMBÓTICO QUE CAUSA UNA DEFICIENCIA TRANSITORIA
Autores:
JOSE NAVARRO FERNANDEZ
,
MARÍA EUGENIA DE LA MORENA BARRIO
,
JOSE PADILLA RUIZ
,
ANTONIA MIÑANO NAVARRO
,
NATALIYA BOHDAN
, SONIA AGUILA,
IRENE MARTINEZ MARTINEZ
, TERESA SEARA, CARMEN DE COS, NURIA FERNÁNDEZ-MOSTEIRÍN, PILAR LLAMAS, SUSANA ASENJO, PILAR MEDINA, JUAN CARLOS SOUTO, KIM OVERVAD, SOREN KRISTENSEN,
JAVIER CORRAL DE LA CALLE
,
VICENTE VICENTE GARCÍA
,
Grupos de investigación:
[GI/IMIB/C001/2011] HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA MÉDICA CLÍNICO-EXPERIMENTAL
Comunicación:
Antecedentes:
La antitrombina (AT) es una serpina clave en hemostasia pues inhibe diferentes proteasas procoagulantes. Por ello, su deficiencia, incluso moderada, incrementa el riesgo trombótico. Sin embargo la incidencia de la deficiencia de AT es baja entre pacientes con trombosis. Nuestra hipótesis plantea que este desorden podría estar subestimado y ciertas alteraciones moleculares con potencial efecto deletéreo podrían no ser detectadas por los métodos diagnósticos que se emplean actualmente en la clínica.
Métodos:
Secuenciación del gen codificante (SERPINC1) en 214 casos españoles con resultado positivo en una prueba diagnóstica de deficiencia de AT, reclutados durante 20 años. Estudio de la mutación p.Val30Glu en 2 estudios caso/control de 1593 pacientes con trombosis venosa y 2592 controles de dos poblaciones (España y Dinamarca) empleando sondas de hidrólisis. La AT plasmática se analiza funcional (actividad anti-FXa) y bioquímicamente (con estudio de las diferentes conformaciones de AT empleando distintas condiciones electroforéticas y factores desnaturalizantes). Expresión recombinante de la mutación en células eucariotas (HEK-EBNA) y análisis bioquímico (electroforesis, proteómica, secuenciación de EDMAN, calorimetría) y funcional.
Resultados:
Identificamos la mutación p.Val30Glu responsable de la variante Dublin en 8 casos con deficiencia de AT, con una alta incidencia entre los casos con deficiencia de AT transitoria: que no presentaban deficiencia en la muestra remitida a nuestro laboratorio (5/67). Esta mutación, afectando al péptido señal, es responsable de una variante (AT Dublin) que carece del dipeptido terminal, pero que se expresa y funciona correctamente. El estudio epidemiológico revela que se trata de una alteración relativamente frecuente (0.3%) que incrementa moderadamente el riesgo trombótico (OR: 2.9; 95?% CI: 1.07-8.09; p= 0.03), e identificó un paciente homocigoto con trombosis temprana. Los portadores tienen actividad anti-FXa normal, y la AT plasmática no es sensible ni al estrés por calor ni a la ruptura proteolítica. El estudio de la mutación en el modelo recombinante muestra una secreción reducida de la variante que carece del dipeptido N-terminal al medio de cultivo pero sin actividad anticoagulante ya que forma polímeros hiperestables unidos por puentes disulfuro.
Conclusiones:
La mutación p.Val30Glu, afectando a la ruptura del péptido señal de la AT causa una proteína madura que carece de los dos aminoácidos del extremo N-terminal. Este cambio no tiene graves consecuencias en el plegamiento, secreción o función de la variante resultante en condiciones normales, pero incrementa la sensibilidad de la variante ante condiciones de estrés estructural, favoreciendo el plegamiento en polímeros que se retienen en el interior de la célula y no tienen actividad anticoagulante. Este efecto explica la transitoriedad de la deficiencia de AT detectada en portadores, así como el riesgo trombótico moderado. Este descubrimiento permite introducir el término de trombofilia transitoria para aquellos defectos genéticos protrombóticos cuyo efecto patogénico es dependiente de un factor ambiental y que son de difícil diagnóstico funcional (pues solo se detecta si la muestra se recoje cuando dicho factor está presente).
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