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DESCRIPCIÓN DE NUEVOS COMPUESTOS FOTOQUIMIOTERAPÉUTICOS MÁS EFECTIVOS PARA FOTOAFÉRESIS EXTRACORPÓREA
Autores:
DAVID GARCÍA BERNAL
,
MIGUEL BLANQUER BLANQUER
,
MARIA DEL CARMEN ALGUERÓ MARTIN
,
CARLOS MANUEL MARTINEZ CACERES
,
JOSE MARIA MORALEDA JIMÉNEZ
,
Grupos de investigación:
[GI/IMIB/C061/2011] TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO / TERAPIA CELULAR
Comunicación:
Antecedentes:
La fotoaféresis extracorpórea (FEC) es una terapia inmunomoduladora que consiste en la reinfusión de células mononucleadas autólogas (MNC) de sangre periférica tras su incubación con el compuesto fotoquimioterapéutico 8-metoxipsoraleno (8-MOP) e irradiación con luz UVA. La FEC es eficaz en el tratamiento de diferentes enfermedades como la enfermedad injerto contra huésped (EICH). Durante la fase de irradiación con luz UVA, el 8-MOP se une de forma covalente al ADN celular, induciendo apoptosis y estimulando una serie de mecanismos inmunomoduladores que finalmente conducen a la adquisición de un estado de inmunotolerancia periférica. Este conjunto de mecanismos se consideran los responsables del beneficio clínico de la FEC. En el presente trabajo se ha analizado la actividad in vitro y los efectos inmunomoduladores mediados por 8-MOP en comparación con otros dos nuevos compuestos fotoquimioterapéuticos (BB01 y BB02), con el fin de encontrar compuestos más eficaces para utilizar mediante FEC. Además se evaluó la eficacia terapéutica de BB01 y BB02 mediante FEC en un modelo murino experimental de EICH.
Métodos:
Las MNC humanas fueron tratadas con concentraciones crecientes de 8-MOP, BB01 y BB02 + UVA. Tras 48h se determinó el porcentaje de apoptosis mediante citometría de flujo. Además, se realizaron cultivos mixtos co-cultivando células dendríticas mieloides inmaduras (iDC) y maduras (mDC) con MNC tratadas con los diferentes compuestos + UVA. Posteriormente se analizó: 1) la migración de iDC y mDC en respuesta a la quimioquina CCL21, 2) producción de citoquinas pro- y anti-inflamatorias, 3) generación de DC tolerogénicas y 4) diferenciación de células T reguladoras (Treg). La EICH murina se generó mediante el trasplante de células de médula ósea y esplenocitos de ratones Balb/c donantes en ratones C57Bl/6 receptores. Para realizar la FEC, se aislaron esplenocitos de ratones C57Bl/6 con EICH, se trataron con los diferentes compuestos + UVA y se inyectaron por vía intravenosa una vez a la semana durante cuatro semanas. La supervivencia post-trasplante fue analizada diariamente, mientras que el grado clínico de EICH se evaluó siguiendo un score descrito previamente. Además se realizó el estudio histopatológico de los órganos diana de la enfermedad (hígado, piel e intestino).
Resultados:
Se obtuvo un aumento significativo de la apoptosis de MNC tras tratamiento con BB02 (desde 50 ng/ml) y BB01 (desde 200 ng/ml) comparado con 8-MOP, así como un aumento o disminución de la migración estimulada por CCL21 de iDC o mDC, fundamentalmente con BB02. Además, los niveles de citoquinas pro- y anti-inflamatorias disminuyeron y aumentaron de forma significativa, respectivamente. El perfil de expresión de moléculas co-estimuladoras y MHC-II de DC, así como del receptor CCR7 demostró un fenotipo más tolerogénico, así como una inducción más eficiente de Treg autólogas. Por otro lado, los ratones tratados con BB02 mostraron una mayor supervivencia y una mejora del grado clínico e histopatológico que aquellos tratados con BB01 y 8-MOP.
Conclusiones:
BB01 y especialmente BB02 mostraron una mayor actividad in vitro y eficacia in vivo y podrían ser considerados como una posible mejor alternativa terapéutica al 8-MOP.
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